Dettagli per singolo studio

DEC-NET Serial number IT359

Pubblicato online	08/03/2005 11.56.00
Ultimo aggiornamento	11/07/2005 9.28.56


Questo studio è stato approvato da un comitato etico
Stato attuale della sperimentazione	Pianificato (cioè non ha ancora reclutato pazienti)
Numero pianificato di pazienti	5
Patologia (classe ICD9)	Anemia aplastica costituzionale
Trattamento sperimentale
Etanercept Schema di dosaggio I pazienti riceveranno l.antiTNF-á (Enbrel) 0.4mg/Kg sottocute due volte a settimana (ogni 3-4 giorni) per 6 mesi +/- il trattamento di supporto che ogni soggetto stava ricevendo al momento dell.entrata nello studio (fattori di crescita, steroidi, androgeni, trasfusioni).
Sesso	Entrambi
Età (intervallo)	0-18 anni
Criteri di eleggibilità
Criteri di inclusione
Per essere incluso nello studio, un soggetto deve rispettare tutti i seguenti criteri: - Diagnosi di AF secondo i criteri classici (DEB test positivo e/o diagnosi molecolare). - Biopsia midollare con cellularità emopoietica <25% e/o almeno uno dei seguenti difetti della linea emopoietica: a. PMN <1.500/mmc b. Hb <9.0 senza trasfusioni nell.ultimo mese oppure c. Hb >9.0 ma una trasfusione al massimo nell.ultimo mese d. Piastrine <75.000 senza trasfusione nell.ultimo mese oppure e. Piastrine >75.000 e una trasfusione al massimo nell.ultima settimana - Citopenia con ≤5% di blasti nel midollo +/- presenza di un clone citogenetico. - Mielodisplasia con ≤10% di blasti +/- presenza di un clone citogenetico. - Diagnosi di AA secondo i criteri internazionali di Camitta - Mancata risposta a due cicli di IS secondo protocollo EBMT WP SAAA (ATG cavallo prima e coniglio poi, CyA, Stroide,  G-CSF) definita da almeno due dei seguenti 3 punti: a. trasfusione dipendenza da globuli rossi b. trasfusione dipendenza da piastrine c. PMN < 500/ mmc - Blasti midollari
Criteri di esclusione
Per i pazienti AF ed AA - Disponibilità di un donatore HLA compatibile (6/6) sia familiare sia non familiare, - RAEB (11-20% di blasti nel midollo +/- clone citogenetico). - RAEBt (≥21-29% di blasti nel midollo +/- clone citogenetico). - Leucemia Acuta (≥30% di blasti nel midollo). - Infezione acuta durante le due settimane precedenti. - cutireazione TBC positiva. - gravidanza ed allattamento. Per i soli pazienti AF - Anomalie citogenetiche del cromosoma 3 e/o 7. - Disponibilità di un donatore HLA compatibile per 5/6 Ag, sia familiare sia non familiare. Ciò nel caso di pazienti AF con MDS ≤10% di blasti nel midollo + anomalie citogenetiche del cromosoma 3 e/o 7.
Metodologia/disegno dello studio
Fase dello studio	2
Tipo di studio	Efficacia Farmacocinetica
Disegno dello studio
Scopo dello studio
Obiettivo Primario: valutare il ruolo dell.anti-TNF alfa nel miglioramento dell.insufficienza midollare nei pazienti con AF e con AA Obiettivi Secondari: - valutare il ruolo dell.anti-TNF alfa nell.incremento della sopravvivenza nei pazienti con AF e con AA - valutare l.effetto dell.anti-TNF alfa sulla crescita, in vitro, dei progenitori emopoietici midollari dei soggetti con AF e AA
Outcome principali
Obiettivo Primario: valutare il ruolo dell.anti-TNF alfa nel miglioramento dell.insufficienza midollare nei pazienti con AF e con AA
Outcome secondari
Obiettivi Secondari: - valutare il ruolo dell. anti-TNF alfa nell.incremento della sopravvivenza nei pazienti con AF e con AA - valutare l.effetto dell. anti-TNF alfa sulla crescita, in vitro, dei progenitori emopoietici midollari dei soggetti con AF e AA
Sintesi del protocollo e dei risultati raggiunti
L¡¯Anemia di Fanconi (AF) ¨¨ una rara malattia genetica caratterizzata da insufficienza midollare, anomalie somatiche, predisposizione a sviluppare neoplasie e fragilit¨¤ cromosomica. L¡¯insufficienza midollare ¨¨ la principale causa di morbilit¨¤ e mortalit¨¤ nei pazienti con AF. Il Trapianto di Cellule Staminali (SCT) da un donatore famigliare HLA identico, se disponibile, rappresenta la migliore opzione terapeutica: sfortunatamente un numero non trascurabile di pazienti con AF non possono beneficiare del SCT. Per questi soggetti non ¨¨ disponibile una alternativa terapeutica soddisfacente, nemmeno ¡°ad interim¡±. L¡¯aplasia midollare acquisita (AA) ¨¨ una rara malattia del midollo osseo caratterizzata dalla riduzione del numero delle cellule circolanti del sangue che consegue alla distruzione, spesso su base immunologica, dei progenitori midollari. In assenza di donatore familiare HLA identico l¡¯Immunosoppressione (IS) combinata (siero anti linfocitario, Ciclosporina A, Steroide) rappresenta una buona alternativa. Tuttavia circa il 20% dei soggetti trattati con IS non risponde a questa terapia. Per questi pazienti anche se il SCT da donatore non familiare HLA identico sembra promettente, non vi ¨¨ ad oggi un¡¯ alternativa terapeutica non trapiantologica. Nell¡¯AF, il meccanismo che sta alla base dell¡¯insufficienza midollare ¨¨ poco conosciuto. Un recente studio del nostro gruppo ha dimostrato che la citochina mielosoppressiva TNF-¦Á ¨¨ espressa in eccesso nelle cellule mononucleate midollari dei pazienti con AF e che la molecola anti-TNF-¦Á Etanercept incrementa in vitro l¡¯eritropoiesi dei pazienti con AF. Questo indica che nel midollo dei pazienti con AF c¡¯¨¨ un¡¯attivit¨¤ TNF-¦Á, non presente nei soggetti normali, che blocca l¡¯eritropoiesi in vitro. Viceversa nella AA ¨¨ noto che gli eventi finali che portano alla distruzione delle cellule staminali emopoietiche comprendono una eccessiva produzione, da parte dei linfociti midollari, di citochine mielosoppressive fra cui TNF-¦Á. Dati recenti ottenuti dal nostro gruppo dimostrano che la sovrapproduzione di TNF-¦Á si ha sia in soggetti non responsivi sia in soggetti responsivi all¡¯IS e che questa sovrapproduzione ¨¨ neutralizzata da Etanecept che migliora la crescita in vitro dei progenitori eritropoietici midollari. Sono arruolabili i soggetti con AF con insufficienza midollare che non hanno un donatore compatibile, che assumono o no terapia di supporto (p.e. androgeni, steroidi, citochine o trasfusioni). In questi pazienti un miglioramento della funzione emopoietica, anche se transitorio, pu¨° portare alcuni benefici come un maggior tempo a disposizione per la ricerca di un donatore idoneo e/o una minor durata di trattamento pre-trapianto con androgeni e un minor carico trasfusionale. Questi elementi possono aumentare in maniera importante le possibilit¨¤ di successo di un futuro trapianto sia da donatore familiare sia non familiare. Sono arruolabili anche i soggetti con AA che non abbiano ottenuto risposta a due cicli di IS e che non abbiano un donatore di midollo HLA identico.